Daclizumab beta

Daclizumab ist ein monoklonaler Immunglobulin G1 (IgG1)-Antikörper, der bis März 2018 zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose zugelassen war. Die Zulassung ist im März 2018 von den Zulassungsinhabern weltweit zurückgenommen worden.

Indikation (Anwendung)

Daclizumab wurde zur Behandlung erwachsener Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) angewendet. Die Patienten sollten zuvor auf mindestens zwei krankheitsmodifizierende Therapien (DMT) nicht ausreichend angesprochen haben. Jede andere DMT war bei diesen Patienten kontraindiziert oder aus anderen Gründen ungeeignet.

Pharmakologie

Pharmakodynamik (Wirkung)

Daclizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der an CD25 (α-Untereinheit des Interleukin-2-Rezeptors) bindet. Dadurch wird die Bindung von Interleukin-2 (IL-2) an CD25 verhindert und die Interleukin-2-vermittelte Signalübertragung modifiziert. Hoch affine CD25-abhängige IL-2-Rezeptorsignale werden blockiert während die Interaktion mit intermediär affinen IL-2-Rezeptoren durch erhöhte IL-2-Spiegel begünstigt wird. Dies führt unter anderem zu einem selektiven Antagonismus von aktivierten T-Zell-Antworten und Expansion der immunregulatorischen CD56bright natürlichen Killerzellen (NK), die dann aktivierte T-Zellen selektiv reduzieren.

Es wird vermutet, dass diese immunmodulatorischen Effekte von Daclizumab die ZNS-Pathologie bei MS reduzieren und dadurch das Auftreten von Schüben und das Fortschreiten der Behinderung vermindern.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Daclizumab kann durch ein Zweikompartimenten-Modell mit Resorption und Elimination erster Ordnung beschrieben werden. Die mittlere Zeit, um die maximale Plasmakonzentration nach subkutaner Gabe zu erreichen, lag bei 5 bis 7 Tagen. Die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Gabe von 150 mg Daclizumab lag bei 90 %.

Das Kumulationsgleichgewicht (Steady-State) der Daclizumab-Plasmakonzentration wurde bei einem Applikationsintervall von 4 Wochen nach der vierten Gabe erreicht. Die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration im Steady-State betrug 30 µg/ml. Das Verteilungsvolumen im Steady-State war mit 6,34 l relativ klein und deutet auf eine primär vaskuläre und interstitielle Verteilung des Wirkstoffes hin. Der genaue Stoffwechselweg von Daclizumab ist bisher nicht aufgeklärt worden. Es wird jedoch angenommen, dass der Antikörper wie endogenes IgG zu Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird. Es ist wahrscheinlich, dass Daclizumab weder durch Leberenzyme (wie z.B. CYP-Isoenzyme) metabolisiert noch renal eliminiert wird. Die Daclizumab-Clearance betrug 0,212 l/Tag mit einer  terminalen Halbwertzeit von 21 Tagen.

Nebenwirkungen

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen, die zu einem Abbruch der Therapie mit Daclizumab führten, waren hepatische Reaktionen (einschließlich erhöhter Serum-Transaminasen) und Hautreaktionen.

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit aufgeführt:

  • Sehr häufig (≥ 1/10): Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, erhöhte Transaminasen, anormaler Leberfunktionstest
  • Häufig (≥ 1/100, < 1/10): Pneumonie, Atemwegsinfektionen, Bronchitis, Virusinfektion, Grippe, Laryngitis, Tonsillitis, Pharyngitis, Follikulitis, Rhinitis, Lymphadenopathie, Lymphadenitis, Anämie, Depression, Schmerzen im Oropharynx, Dermatitis (einschließlich allergische und seborrhoische), Ekzem, Psoriasis, Exfoliation der Haut, Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, Akne, Erythem, Pruritus, trockene Haut, Diarrhö, Fieber, erniedrigte Lymphozytenzahl
  • Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100): Autoimmunhämolytische Anämie, Hautausschlag (exfoliativer und toxischer), nummuläres Ekzem, Autoimmunhepatitis
  • Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): fulminant verlaufende Hepatitis.

Meldungen über entzündliche Enzephalitis und Meningoenzephalitis haben zu einem weltweiten Widerruf der Marktzulassung von Daclizumab geführt.

Interaktionen

Daclizumab wird wahrscheinlich weder durch Leberenzyme verstoffwechselt noch über die Niere ausgeschieden.

Über die Anwendung des Wirkstoffes während symptomatischer MS-Therapien liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen vor.

  • Leberschädigung
    Es wird zur Vorsicht geraten bei gleichzeitiger Anwendung von Daclizumab und Arzneimitteln mit hepatotoxischem Potential (einschließlich nicht verschreibungspflichtige und pflanzliche Präparate).
  • Immunisierungen
    Die Sicherheit von Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Daclizumab wurde nicht untersucht. Von einer Impfung mit Lebendimpfstoffen wird während der Therapie mit Daclizumab und bis zu vier Monate danach abgeraten.

Keine Bedenken bestehen bezüglich der Verwendung von Totimpfstoffen während der Therapie.

Kontraindikation

Gegenanzeigen sind bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Anaphylaxie oder anaphylaktoide Reaktionen gegen den Wirkstoff Daclizumab oder einen anderen Bestandteil der Daclizumab-Arzneiformulierung.

Daclizumab ist kontraindiziert bei vorbestehenden Lebererkrankungen oder Leberfunktionsstörungen.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Zu der Anwendung von Daclizumab bei Schwangeren liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Hinweise auf eine gesundheitsschädliche Wirkung in Bezug auf die Reproduktionstoxizität. Daclizumab darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen die potentiellen Risiken für den Fötus rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff in die Muttermilch übergeht. Bei Cynomolgus-Affen wurde jedoch eine Ausscheidung in die Milch nachgewiesen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollten beim Wunsch der Frau zu stillen, sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtig werden.

Daten zu Auswirkungen von Daclizumab auf die menschliche Fertilität liegen nicht vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keinen Hinweis auf Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität.

Verwandte Wirkstoffe

Daclizumab (ATC-Klasse L04AC01) gehört zu der Gruppe humaner monoklonaler Antikörper der Immunglobulin G1 (IgG1)-Klasse.

Andere Vertreter dieser Klasse sind:

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