Dolutegravir

Dolutegravir ist ein antiretroviral wirksamer Arzneistoff, der als Integrase-Inhibitor zur Behandlung von HIV-Infektionen in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet wird. Dolutegravir ist gut verträglich und hat eine hohe Resistenzbarriere.

Indikation (Anwendung)

Dolutegravir wird mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab einem Alter von 6 Jahren eingesetzt.

Im Mai 2018 wurde Dolutegravir in einer Fixkombination mit Rilpivirin als Single-Tablet-Regime europaweit als erstes duales HIV-Arzneimittel (2DR) zur Behandlung erwachsener, virologisch supprimierter Patienten (HIV-1 RNA <50 Kopien/mL) zugelassen.

Dolutegravir wird häufig zusammen mit anderen Wirkstoffen wie Lamivudin, Abacavir, Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin angewendet.

Pharmakologie

Pharmakodynamik (Wirkung)

Dolutegravir ist ein antiretroviral wirksamer Arzneistoff aus der Gruppe der Integrase-Inhibitoren. Der Wirkstoff bindet an das aktive Zentrum der Integrase und hemmt so den essenziellen Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA). Infolge wird der Replikationszyklus des HI-Virus blockiert.

Pharmakokinetik

Dolutegravir wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Nach Einnahme beträgt die mittlere maximale Plasmakonzentration 2 bis 3 Stunden.

Nahrungsmittel führen zu einer höheren und verzögerten Resorption von Dolutegravir. Dabei hängt die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir von der Zusammensetzung der Mahlzeit ab: Mahlzeiten mit niedrigem, mittlerem oder hohem Fettgehalt erhöhten die AUC(0 – ∞) von Dolutegravir um 33 %, 41 %, bzw. 66 % und die Cmax um 46 %, 52 % bzw. 67 %. Die Tmax wird von 2 Stunden bei Anwendung im Nüchternzustand auf 3, 4 bzw. 5 Stunden verlängert.

Dolutegravir wird hauptsächlich durch Glucuronidierung über UGT1A1 und in geringem Maße über CYP3A metabolisiert. Die renale Ausscheidung in unveränderter Form ist gering (< 1 Prozent der Dosis). 53 Prozent der gesamten oralen Dosis werden unverändert über den Faeces eliminiert.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wurde nicht untersucht. Die terminale Halbwertzeit von Dolutegravir liegt bei etwa 14 Stunden.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse beträgt die scheinbare orale Clearance (CL/F) bei HIV-infizierten Patienten etwa 1 l/h. Die Linearität der Pharmakokinetik von Dolutegravir hängt von der Dosis und Darreichungsform ab. Nach oraler Anwendung von Dolutegravir in Tabletten-Form zeigte Dolutegravir im Allgemeinen eine nichtlineare Pharmakokinetik mit einem unterproportionalen Anstieg der Plasmaspiegel im Dosisbereich zwischen 2 und 100 mg; jedoch scheint der Anstieg der Dolutegravir-Plasmaspiegel im Bereich von 25 mg bis 50 mg bei der Darreichungsform als Tablette dosisproportional zu sein. Bei einer Einnahme von zweimal täglich 50 mg hat sich im Vergleich zu 50 mg einmal täglich die Exposition über 24 Stunden etwa verdoppelt.

Nebenwirkungen

Sehr häufig:

  • Kopfschmerzen
  • Übelkeit
  • Diarrhoe.

Häufig:

  • Schlafstörungen, anormale Träume
  • Depression
  • Schwindel
  • Erbrechen
  • Blähungen
  • Schmerzen im Oberbauch, abdominale Schmerzen und abdominale Beschwerden
  • Hautausschlag
  • Pruritus
  • Abgeschlagenheit
  • Anstiege der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST), Anstiege der Kreatin-Phosphokinase (CPK).

Gelegentlich:

  • Überempfindlichkeitsreaktion
  • Immun-Rekonstitutions-Syndrom
  • Suizidgedanken oder Suizidversuche (insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Depression oder psychischer Erkrankung)
  • Hepatitis
  • Myalgie, Arthralgie.

Wechselwirkungen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir

Im Falle einer Integrase-Inhibitor-Resistenz sollten alle Faktoren vermieden werden, die zu einer Reduktion der Dolutegravir-Exposition führen. Dolutegravir wird hauptsächlich über Metabolisierung via UGT1A1 eliminiert. Der Wirkstoff ist außerdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp und BCRP. Deshalb können Arzneimittel, die Induktoren dieser Enzyme sind, zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirksamkeit von Dolutegravir führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dolutegravir und anderen Wirkstoffen, die diese Enzyme hemmen, ist mit einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration zu rechnen. Die Resorption von Dolutegravir wird durch bestimmte Antazida reduziert.

Einfluss von Dolutegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In vivo hatte Dolutegravir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Basierend auf bisherigen in-vivo- und/oder in-vitro-Untersuchungen ist nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir die Pharmakokinetik von Arzneimitteln beeinflusst, die Substrate der wichtigsten Enzyme oder Transporter, wie z. B. CYP3A4, CYP2C9 und P-gp, sind.

In-vitro hemmt Dolutegravir den renalen Transporter für organische Kationen OCT2 und den Multidrug- und Toxin-Extrusion-Transporter (MATE) 1. In-vivo wurde ein Abfall der Kreatinin-Clearance um 10 bis 14 Prozent beobachtet (der ausgeschiedene Anteil ist abhängig von dem Transport durch OCT2 und MATE1). In-vivo kann Dolutegravir die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln mit OCT2- oder MATE1-abhängiger Ausscheidung wie Dofetilid und Metformin erhöhen.

In-vitro hemmt Dolutegravir die renalen Aufnahmetransporter für organische Anionen OAT1 und OAT3. In-vivo ist jedoch nicht mit einer Hemmung des OAT1 zu rechnen. Die Hemmung des OAT3 wurde in-vivo bislang nicht untersucht. Dolutegravir erhöht vermutlich die Plasmakonzentration von Wirkstoffen, deren Ausscheidung von OAT3 abhängig ist. 

Komedikation mit HIV-1 Antiviralen Arzneimitteln

Etravirin ohne geboosterte Protease-Inhibitoren: Etravirin ohne geboosterte Protease-Inhibitoren senkt die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Wenn es zusammen mit Etravirin ohne geboosterte Protease-Inhibitoren angewendet wird, empfiehlt sich für Erwachsene eine Dolutegravir-Dosis von zweimal täglich 50 mg. Bei Kindern und Jugendlichen sollte die einmal gewichtsbasierte tägliche Dosis zweimal täglich eingenommen werden. Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten Viren sollten Dolutegravir mit Etravirin nur bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir erhalten.

Efavirenz: Bei gleichzeitiger Anwendung von Dolutegravir und Efavirenz wird Erwachsenen eine Dolutegravir-Dosis von zweimal täglich 50 mg empfohlen. Kinder und Jugendliche sollten die gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimal täglich einnehmen. Bei einer Integrase-Inhibitor-Resistenz sind Kombinationsbehandlungen ohne Efavirenz in Betracht zu ziehen.

Nevirapin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Dolutegravir und Nevirapin beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir für Erwachsene zweimal täglich 50 mg. Bei Kindern und Jugendlichen sollte die gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimal täglich eingenommen werden. Bei Integrase-Inhibitor-Resistenz sind in der Regel Kombinationsbehandlungen ohne Nevirapin besser geeignet.

Atazanavir: Bei einer gemeinsamen Gabe von Dolutegravir und Atazanavir sollte die Dolutegravir-Dosis maximal zweimal täglich 50 mg betragen.

Tipranavir/Ritonavir: Bei gleichzeitiger Anwendung von Dolutegravir mit Tipranavir/Ritonavir wird für Erwachsene eine Dolutegravir-Dosis von zweimal täglich 50 mg empfohlen. Bei Kindern und Jugendlichen ist zu empfehlen, die gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis auf zweimal täglich aufzuteilenden. Bei einer Integrase-Inhibitor-Resistenz sollte auf diese Kombination verzichtet werden.

Fosamprenavir/Ritonavir: Bei einer kombinierten Gabe von Fosamprenavir/Ritonavir und Dolutegravir ist ohne Integrase-Inhibitor-Resistenz üblicherweise keine Anpassung der Dosis erforderlich. Bei einer Integrase-Inhibitor-Resistenz sind andere Kombinationen ohne Fosamprenavir/Ritonavir in Betracht zu ziehen.

Komedikation mit anderen Arzneimitteln

Dofetilid: Die gleichzeitige Anwendung von Dolutegravir und Dofetilid ist aufgrund der potentiell lebensbedrohenden Toxizität durch hohe Dofetilid-Konzentrationen kontraindiziert.

Carbamazepin: Wird Dolutegravir zusammen mit Carbamazepin angewendet, beträgt die empfohlene Dolutegravir-Dosis für Erwachsene zweimal täglich 50 mg. Bei Kindern und Jugendlichen sollte die gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimal täglich eingenommen werden. Bei Integrase-Inhibitor-resistenten Viren sind vorzugsweise Alternativen zu Carbamazepin zu finden.

Oxcarbazepin, Phenytoin und Phenobarbital: Bei der gemeinsamen Gabe von Dolutegravir mit Oxcarbazepin, Phenytoin und/oder Phenobarbital wird für Erwachsene eine Dolutegravir-Dosis von zweimal täglich 50 mg empfohlen. Bei Kindern und Jugendlichen ist die gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimal täglich einzunehmen. Bei Integrase-Inhibitor-resistenten Viren sollten nach Möglichkeit alternative Kombinationen ohne diese Metabolismus-Induktoren angewendet werden.

Johanniskraut: Bei der gemeinsamen Gabe von Dolutegravir mit Johanniskraut beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir für Erwachsene zweimal täglich 50 mg. Bei Kindern und Jugendlichen sollte die gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimal täglich eingenommen werden. Bei Integrase-Inhibitor-resistenten Viren sind vorzugsweise alternative Kombinationen ohne Johanniskraut anzuwenden.

Magnesium- und aluminiumhaltige Antazida, kalzium- und eisenhaltige Ergänzungsmittel, Multivitaminpräparate: Magnesium- und aluminiumhaltige Antazida, kalzium- und eisenhaltige Ergänzungsmittel sowie Multivitaminpräparate sollten mit deutlichem zeitlichen Abstand zur Einnahme von Dolutegravir genommen werden – und zwar mindestens 2 Stunden danach oder 6 Stunden davor.

Metformin: Am Anfang und bei Beendigung der gleichzeitigen Anwendung von Dolutegravir und Metformin muss für die zufriedenstellende Einstellung des Blutzuckerspiegels eine Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht gezogen werden. Das gilt auch für Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung, da bei eingeschränkter renaler Funktion ein erhöhtes Risiko für eine Laktatazidose infolge einer erhöhten Metformin-Konzentration besteht.

Rifampicin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin beträgt die empfohlene Dolutegravir-Dosis für Erwachsene ohne Integrase-Inhibitor-Resistenz zweimal täglich 50 mg. Bei Kindern und Jugendlichen sollte die gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis auf eine zweimal tägliche Einnahme aufgeteilt werden. Bei einer Integrase-Inhibitor-Resistenz ist auf diese Kombination zu verzichten.

Kontraindikationen

Dolutegravir darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff angewendet werden.

Vorsichtsmaßnahmen

Virus-Übertragung

Auch wenn bekannt ist, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich verringert, besteht immer noch ein Restrisiko. Deshalb sind Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung gemäß nationaler Richtlinien zu treffen.

Integrase-Inhibitor-Resistenz von besonderer Bedeutung

Bei einer Integrase-Inhibitor-Resistenz ist zu berücksichtigen, dass die Aktivität von Dolutegravir beträchtlich eingeschränkt ist, wenn die Viruspopulation eine Mutation an der Position Q148 und ≥ 2 der Sekundärmutationen G140A/ C/S, E138A/K/T, L74I aufweist. In welchem Ausmaß Dolutegravir bei Vorliegen einer solchen Integrase-Inhibitor-Resistenz eine zusätzliche Wirksamkeit bietet, ist nicht bekannt.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Dolutegravir kann Überempfindlichkeitsreaktionen mit Hautausschlag, Allgemeinsymptomen und in manchen Fällen Organdysfunktion (einschließlich schwerer Leberreaktionen) hervorrufen. Bei Anzeichen oder Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion (unter anderem schwerer Hautausschlag oder Hautausschlag, der mit einem Anstieg an Leberenzymen einhergeht, Fieber, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Eosinophilie, Angioödem) sollten Dolutegravir und andere dafür in Betracht kommende Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Der klinische Zustand, einschließlich der Werte der Leber-Aminotransferasen und des Bilirubins, sind engmaschig zu überwachen. Wird die Behandlung mit Dolutegravir bzw. anderen in Betracht kommenden Arzneimitteln nach Einsetzen der Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, ist eine lebensbedrohliche allergische Reaktion nicht auszuschließen.

Immun-Rekonstitutions-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Diese kann zu schweren klinischen Verläufen oder zur Verschlechterung von Symptomen führen. Typischerweise sind solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART zu beobachten. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten und - falls notwendig - eine Behandlung einzuleiten. Es gibt Berichte über Autoimmunerkrankungen wie Morbus Basedow, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung vorkamen. Diese Ereignisse können auch erst viele Monate nach Beginn der Behandlung eintreten.

Bei einigen Patienten mit einer Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion kam es zu Behandlungsbeginn mit Dolutegravir zu erhöhten Leberfunktionswerten, die mit einem Immun-Rekonstitutions-Syndrom vereinbar sind. Bei einer Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wird empfohlen, die klinisch-chemischen Leberwerte regelmäßig zu überwachen. Wenn bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion eine Behandlung mit Dolutegravir begonnen wird, ist besondere Sorgfalt bei der Einleitung bzw. bei der Fortführung einer wirksamen Therapie gegen Hepatitis B (unter Beachtung der einschlägigen Behandlungsleitlinien) angezeigt.

Opportunistische Infektionen

Patienten sind darauf hinzuweisen, dass Dolutegravir oder eine andere antiretrovirale Therapie eine HIV-Infektion nicht heilen kann. Darüber hinaus sind auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion möglich. Daher sollten die Patienten klinisch engmaschig von Ärzten überwacht werden, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-infizierten Patienten haben.

Osteonekrose

Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) wurden Fälle von Osteonekrose berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen, einen Arzt zu konsultieren.

Wichtige Hinweise

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Bislang gibt es nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dolutegravir bei Schwangeren. Die Auswirkung von Dolutegravir auf das Ungeborene ist nicht bekannt. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Dolutegravir die Plazenta passiert. Es waren jedoch keine direkten oder indirekten gesundheitsschädlichen Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität erkennbar. Dolutegravir darf in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken für den Fötus rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Dolutegravir in die Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen Studien war Dolutegravir jedoch in der Milch nachweisbar. Bei laktierenden Ratten, die 10 Tage nach der Geburt eine orale Einzeldosis von 50 mg/kg erhielten, wurde Dolutegravir in Konzentrationen in der Milch nachgewiesen, die typischerweise höher waren als im Blut. Um eine Übertragung von HIV zu vermeiden, sollten HIV-infizierte Frauen ihre Kinder unter keinen Umständen stillen.

Derzeit gibt es noch keine Daten über den Einfluss von Dolutegravir auf die männliche und weibliche Fertilität beim Menschen. In tierexperimentellen Studien ergab es jedoch kein Hinweis darauf.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Während der Anwendung von Dolutegravir ist Schwindel möglich. Schwindel und andere Nebenwirkungen von Dolutegravir sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden. Weitere Details zu diesem Wirkstoff können Sie der entsprechenden Fachinformation entnehmen.

Verwandte Wirkstoffe

Dolutegravir (ATC-Klasse J05AX12) gehört zu den antiviralen Mittel zur systemischen Anwendung bei HIV-Infektionen, wie beispielsweise auch folgende Wirkstoffe:

Wirkstoff-Informationen

CAS-Nummer:
1051375-16-6
Molare Masse:
419.38 g·mol-1
Mittlere Halbwertszeit:
ca. 14.0 H
Q0-Wert:
1.0
Kindstoff(e):
Dolutegravir natrium (CAS 1051375-19-9)
  • Auf Whatsapp teilenTeilen
  • Auf Facebook teilen Teilen
  • Auf Twitter teilenTeilen
  • DruckenDrucken
  • SendenSenden

35 Präparate mit Dolutegravir

Anzeige

Letzte News zum Wirkstoff

Gelbe Liste Datenbank-Suche

Gelbe Liste Datenbanken

Pharma News

Ärztliche Fachgebiete

Orphan Disease Finder

Orphan Disease Finder

Hier können Sie seltene Erkrankungen nach Symptomen suchen:

 

Newsletter