Ketoconazol

Ketoconazol ist ein Azol-Antimykotikum, das u.a. zur Vorbeugung und Behandlung von Pilzerkrankungen der Haut wie zum Beispiel bei Fußpilz angewendet wird. Der Wirkstoff ist außerdem bei oraler Anwendung als orphan drug für die Behandlung des Cushing-Syndroms zugelassen.

Ketoconazol 2 % Creme (Anwendung auf der Haut)
Ketoconazol 2 % Shampoo (Anwendung auf der Haut)
Ketoconazol 200 mg Tabletten (Zum Einnehmen)

Inhaltsverzeichnis

Anwendung

Der Arzneistoff Ketoconazol hat folgende Indikationen:

  • Therapie von Dermatomykosen, wie z.B. Tinea pedis/cruris/corporis, Mikrosporien, Soormykosen bei Erwachsenen
  • Behandlung und Vorbeugung seborrhoischer Dermatitis und Pityriasis versicolor
  • Behandlung eines endogenen Cushing-Syndroms bei Erwachsenen sowie Jugendlichen über 12 Jahren

Anwendungsform

Der Arzneistoff ist als Creme, Lösung, Shampoo und Tabletten auf dem deutschen Markt verfügbar.

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Ketoconazol ist ein synthetisches Imidazol-Dioxolan-Derivat. Der Wirkstoff inhibiert das Pilz-Wachstum, indem er die Permeabilität der Zellmembran durch Hemmung der Ergosterol-Biosynthese verändert. Ketoconazol wirkt gegen Dermatophyten und manche grampositive Bakterien.

Der Wirkstoff kann außerdem in der Therapie des Cushing Syndroms eingesetzt werden. Hierbei spielt seine hemmende Wirkung auf das Cytochrom-P450-System in der Nebenniere eine große Rolle, da er hierdurch ein starker Cortisolsynthese-Hemmer ist.

Ketoconazol inhibiert primär die Aktivität von 17cc-Hydroxylase, es hemmt aber auch die Schritte der 11-Hydroxylierung und bei höherer Dosierung die Cholesterinseitenketten-Spaltungsenzyme. Deshalb ist Ketoconazol ein hemmer der Cortison- und Aldosteronsynthese.

Weiterhin hemmt der Arzneistoff die Androgensynthese, da er hemmenden Einfluss auf die Aktivität von C17-20-Lyase in der Nebenniere und auch in Leydig-Zellen hat.
Ketoconazol kann zudem auch direkte Auswirkungen auf kortikotrope Tumorzellen bei Patienten mit Cushing-Syndrom haben.

Pharmakokinetik

Nach oraler Anwendung kommt es zu folgenden pharmakokinetischen Eigenschaften von Ketoconazol:

  • Mittlere Plasma-Spitzenkonzentrationen werden innerhalb 1 bis 2 Stunden nach oraler Gabe einer einzelnen Dosis von 200 mg bei Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit erreicht
  • In vitro erfolgt ca. 99% der Plasmaproteinbindung an Albumin
  • Ketoconazol wird im Gewebe weitläufig verteilt, erreicht jedoch nur einen vernachlässigbaren Anteil im Liquor cerebrospinalis
  • Ketoconazol wird extensiv in viele inaktive Metaboliten metabolisiert. Die wichtigsten identifizierten Biotransformationswege sind Oxidierung und Abbau der Imidazol- und Piperazinringe, oxidative O-Dealkylierung und aromatische Hydroxylierung
  • Ketoconazol ist ein starker CYP3A4- und Pgp-Hemmer
  • Die Plasmaelimination ist biphasisch, mit einer Halbwertszeit von 2 Stunden während der ersten 10 Stunden und 8 Stunden danach
  • Die Halbwertszeit von Ketoconazol erhöht sich mit der Dosierung und der Länge der Behandlung

Nebenwirkungen

Je nach Indikation fallen die Nebenwirkungen sehr unterschiedlich aus. Sie können deshalb der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

Bei äußerlicher Anwendung sind keine Arzneimittel-Wechselwirkungen bekannt. Für die orale Anwendung kann es u.a. zu folgenden Interaktionen kommen:

Siehe Abschnitt Kontraindikation und Anwendungsbeschränkung für die Auflistung der Arzneimittel, für die während der Behandlung mit Ketoconazol eine Gegenanzeige besteht.

  • Den Säuregrad des Magens beeinflussende Arzneimittel beeinträchtigen die Resorption von Ketoconazol
  • Ketoconazol wird hauptsächlich vom Cytochrom CYP3A4 metabolisiert
  • Enzyminduzierende Arzneimittel wie Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Isoniazid, Nevirapin, Mitotan und Phenytoin können die Bioverfügbarkeit von Ketoconazol signifikant reduzieren
  • Von der Verwendung von Ketoconazol mit starken Enzyminduktoren wird abgeraten
  • Starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Virostatika wie Ritonavir, Ritonavir-verstärktes Darunavir und Ritonavir-verstärktes Fosamprenavir) können die Bioverfügbarkeit von Ketoconazol erhöhen
  • In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Ketoconazol ein CYP1A2-Hemmer ist und CYP2A6 und 2E1 nicht signifikant hemmt. In klinisch relevanten Konzentrationen kann die Hemmung von CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 und 2D6 durch Ketoconazol nicht ausgeschlossen werden
  • Ketoconazol kann den Transport von Arzneimitteln durch Pgp hemmen, was zu einer erhöhten Plasmakonzentration dieser Arzneimittel führen kann

Kontraindikation

Ketoconazol soll oral nicht angewendet werden bei:

  • Überempfindlichkeit gegen Ketoconazol und/oder jegliche Imidazol enthaltende Antimykotika
  • Akute oder chronische Lebererkrankung und/oder bei Leberenzymwerten mehr als 2-fach über der Obergrenze des Normalwerts
  • Schwangere und Stillende
  • Angeborene oder belegte erworbene QTc-Verlängerung
  • CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin) ► Risiko von Skelettmuskel-Toxizität einschließlich Rhabdomyolyse
  • Eplerenon ► erhöhtes Risiko für eine Hyperkaliämie und Hypotonie
  • Methadon, Disopyramid, Chinidin, Dronedaron, Pimozid, Sertindol, Saquinavir, Ranolazin, Mizolastin, Halofantrin ►potenziell erhöhte Plasmakonzentration und QT-verlängerndes Potenzial
  • Dabigatran ► erhöhtes Blutungsrisiko
  • Triazolam, orales Midazolam und Alprazolam aufgrund des Potenzials längerer oder stärkerer Sedierung und Atemdepression
  • Ergotalkaloide (z.B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin und Methylergometrin) ► erhöhtes Risiko eines Ergotismus und anderer schwerwiegender unerwünschter vasospastischer Ereignisse
  • Lurasidon
  • Quetiapin aufgrund des erhöhten Toxizitätsrisikos
  • Telithromycin und Clarithromycin bei Patienten mit schwerwiegender Einschränkung der Nierenfunktion ► erhöhtes Risiko einer Hepatotoxizität und Verlängerung des QT-Intervalls
  • Felodipin, Nisoldipin ► erhöhtes Risiko eines Ödems und dekompensierter Herzinsuffizienz
  • Colchicin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ► erhöhtes Risiko schwerwiegender unerwünschter Reaktionen
  • Irinotecan ► Veränderung der Biotransformation dieses Arzneimittels
  • Everolimus, Sirolimus (auch bekannt als Rapamycin) ► Erhöhung der Plasmakonzentration dieser Arzneimittel
  • Vardenafil bei Männern über 75 Jahren ► erhöhtes Risiko unerwünschter Ereignisse
  • Paritaprevir/Ombitasvir (Ritonavir) ►erhöhtes Risiko unerwünschter Reaktionen
  • Fesoterodin und Solifenacin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Weitere Angaben finden sich in der jeweiligen Fachinformation.

Anwendungshinweise

Für die Behandlung des Cushing-Syndroms mit Ketoconazol gelten besondere Warnhinweise, die der Fachinformation entnommen werden können.

Ketoconazol ist ein starker CYP3A4-Hemmer und kann die Biotransformation von Arzneimitteln hemmen, welche durch dieses Enzym metabolisiert werden. Dies kann zu einer Verstärkung und/oder Verlängerung von deren Wirkungen einschließlich unerwünschter Wirkungen führen.

Wirkstoff-Informationen

CAS-Nummer:
65277-42-1
Molare Masse:
531.44 g·mol-1
Mittlere Halbwertszeit:
ca. 3.0 H
Q0-Wert:
1.0
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