Natrium valproat

Der Wirkstoff Valproat (Natriumvalproat) ist das Salz der Valproinsäure und gehört zur Wirkstoffgruppe der Antikonvulsiva. Das Antiepileptikum wirkt über eine Verstärkung der GABAergen Aktivität und wird zur Behandlung von generalisierten Anfälllen angewendet.

Anwendung

Valproat wird eingesetzt zur Behandlung von:

  • generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen
  • fokalen und sekundär generalisierten Anfällen

In Kombination wird Valproat außerdem eingesetzt zur Behandlung von:

  • fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatologie, sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen
  • Behandlung von manischen Episoden bei einer bipolaren Störung, wenn Lithium kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird.


Anwendungsart

Valproat ist in Form von Retardtabletten auf dem deutschen Markt verfügbar, da durch die Retardierung Spitzenkonzentrationen der Valproinsäure im Blut vermieden werden und ein gleichmäßigerer Wirkstoffspiegel im Blut über den ganzen Tag erreicht wird.

Pharmakologie

Pharmakodynamik (Wirkung)

Valproinsäure blockiert spannungsabhängige Natrium- sowie Calciumkanäle und führt zu einer Erhöhung der GABA-Verfügbarkeit durch Hemmung des Abbaus und Stimulation der Synthese. Durch diese Effekte zeigt Valproinsäure antiepileptische Effekte.

Pharmakokinetik

Resorption

Valproat wird nach oraler Einnahme im Gastrointestinaltrakt schnell und fast vollständig resorbiert. Die Galenik der Darreichungsform ist ein entscheidender Faktor dafür, wann die maximale Serumkonzentration erreicht wird.

Verteilung

Eine Serumkonzentration von 50 bis 100 μg/ml entspricht dem mittleren therapeutischen Bereich. Oberhalb von 100 μg/ml ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen. Der Steady-State wird in der Regel innerhalb von 3 bis 4 Tagen erreicht.

Das Verteilungsvolumen ist altersabhängig und beträgt in der Regel 0,13 bis 0,23 l/kg KG, bei Jüngeren 0,13 bis 0,19 l/kg KG.

Valproinsäure wird zu 90 bis 95 Prozent an Plasmaproteine (v.a. Albumin) gebunden. Bei höherer Dosierung nimmt die Proteinbindung ab. Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist die Plasmaproteinbindung erniedrigt, weshalb es zu erhöhten Konzentrationen freien Wirkstoffs kommen kann.

Biotransformation

Die Biotransformation erfolgt über Glukuronidierung sowie Oxidation. Etwa 20 % der applizierten Dosis treten als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metaboliten, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsäure erscheinen unverändert im Urin. Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsäure, die zu 3 bis 60 Prozent renal eliminiert wird.

Valproat besitzt keinen induzierenden Effekt auf Leberenzyme.

Elimination

Die Plasmaclearance betrug in einer Studie mit Epilepsie-Patienten 12,7 ml/min. Bei Gesunden liegt sie bei 5 bis 10 ml/min.

Die Plasmahalbwertszeit von Valproinsäure liegt bei gesunden Probanden bei 17,26 ± 1,72 Stunden.
Bei gleichzeitiger Einnahme von anderen Arzneimitteln (z. B. Primidon, Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin) sinkt die Halbwertszeit in Abhängigkeit von der Enzyminduktion auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden.

Bei Neugeborenen und Kindern bis zu 18 Monaten liegen die Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden. Die längsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb 2 Monaten nähern sich die Werte denen von Erwachsenen.

Dosierung

Die tägliche Dosis sollte individuell vom behandelnden Arzt festgelegt und kontrolliert werden.

In der Monotherapie beträgt die Initialdosis in der Regel 5 bis 10 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht. Die Tagesdosis wird danach schrittweise alle 4 bis 7 Tage um etwa 5 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht erhöht, bis eine anfallskontrollierende Dosierung erreicht ist.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufig unter der Behandlung mit Valproat auftretenden Nebenwirkungen (≥ 1/10)
zählen:

  • Hyperammonämie
  • Tremor
  • Übelkeit

Zu den häufig unter der Behandlung mit Valproat auftretenden Nebenwirkungen (≥ 1/100 bis < 1/10) zählen:

  • Anämie, Thrombozytopenie oder Leukopenie, die sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproinsäure vollständig zurückbildet
  • Gewichtszunahme (Risikofaktor für polyzystisch- ovarielles Syndrom), Gewichtsabnahme, erhöhter Appetit oder auch Appetitlosigkeit
  • Hyponatriämie
  • Verwirrtheitszustände, Halluzinationen
  • Extrapyramidale Störungen (z.T. irreversibel), Stupor, Schläfrigkeit, Parästhesien, Konvulsionen, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Kopfschmerzen, Nystagmus und Schwindelgefühl
  • Taubheit (z.T. irreversibel)
  • Blutungen
  • Erbrechen, Zahnfleischerkrankung (hauptsächlich Gingivahyperplasie), Stomatitis, Diarrhö, besonders zu Beginn der Behandlung, Oberbauchbeschwerden, die sich gewöhnlich trotz Beibehaltens der Therapie nach wenigen Tagen zurückbildeten
  • Dosisunabhängig auftretende, schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Leberschädigungen. Bei Kindern, besonders in der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, ist das Risiko der Leberschädigung deutlich erhöht
  • Überempfindlichkeit, vorübergehender und/oder dosisabhängiger Haarausfall, Nagel- und Nagelbetterkrankungen.
  • Dysmenorrhö

Wechselwirkungen

Mit folgenden Wirkstoffen bzw. Wirkstoffgruppen kann es zu Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung kommen:

  • Carbapeneme können zu einer 60 bis 100 prozentigen Senkung der Valproinsäurespiegel führen
  • Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Carbamazepin führen zu einer Erniedrigung der Valproinsäureserumspiegel und vermindern dadurch die Wirkung -> Serumspiegel müssen angepassst werden
  • Phenytoin oder Phenobarbital können zu einer Erhöhung der Metabolite von Valproinsäure führen -> Überwachung der Patienten auf Hyperammonämie empfohlen
  • Mefloquin verstärkt den Abbau von Valproinsäure und besitzt potenziell krampfauslösende Wirkungen -> Auslösung epileptischer Anfälle möglich
  • Cimetidin oder Erythromycin -> Valproinsäurekonzentration im Serum kann durch Verringerte Metabolisierung in der Leber erhöht werden
  • Fluoxetin -> Valproinsäurekonzentration im Serum kann erhöht werden
  • Felbamat -> Erniedrigung der Elimination von Valproinsäure um 22 bis 50 Prozent und damit dosisabhängige Erhöhung der Valproinsäure Serumkonzentration sowie Reduktion der Felbamatclearance um bis zu 16 Prozent
  • Lamotrigin -> Valproinsäure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin und erhöht dessen durchschnittliche Halbwertszeit auf fast das Doppelte
  • Arzneimittel mit einer hohen Bindung an Plasmaproteine, wie z.B. Acetylsalicylsäure -> Valproinsäure kann kompetitiv aus der Proteinbindung verdrängt werden, was zu einer Erhöhung der Serumkonzentration freier Valproinsäure führen kann
  • Acetylsalicylsäure bei fieberhaften Erkrankungen -> sollte bei Säuglingen und Kindern unterbleiben und bei Jugendlichen nur auf ausdrückliche ärztliche Anweisung erfolgen
  • Vitamin-K-Antagonisten -> engmaschige Kontrolle des INR-Wertes empfohlen
  • Rifampicin -> Valproinsäureserumspiegel kann erniedrigt werden
  • Protease-Inhibitoren wie Lopinavir oder Ritonavir -> Plasmaspiegel von Valproat wird erniedrigt
  • Colestyramin -> Plasmaspiegel von Valproat kann erniedrigt werden
  • Phenobarbital, Primidon (Prodrug Phenobarbital) -> Phenobarbitalkonzentration wird durch Valproinsäure erhöht
  • Phenytoin -> Anstieg von freiem Phenytoin möglich, ohne dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoins erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht werden
  • Carbamazepin -> Potenzierung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch Valproinsäure möglich
  • Benzodiazepine, Barbiturate, Neuroleptika, MAO-Hemmer und Antidepressiva -> zentraldämpfende Wirkung kann verstärkt werden
  • Zidovudin -> Valproinsäure erhöht möglicherweise die Zidovudin-Serumkonzentration
  • Antikoagulanzien oder Antiaggreganzien -> erhöhte Blutungsneigung möglich
  • Diazepam -> Valproinsäure verdrängt Diazepam aus der Plasmaalbuminbindung und hemmt seinen Metabolismus
  • Lorazepam -> Erniedrigung der Plasmaclearance von Lorazepam um bis 40 Prozent
  • Nach gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und Valproinsäure kann der Serumspiegel von Phenytoin bei Kindern erhöht werden
  • Olanzapin -> Plasmakonzentration von Olanzapin kann erniedrigt sein
  • Rufinamid -> Plasmaspiegel von Rufinamid kann erhöht werden
  • Propofol -> erhöhter Blutspiegel von Propofol möglich
  • Alkohol -> Lebertoxizität von Valproinsäure kann verstärkt werden
  • Topiramat -> Enzephalopathie und/oder einen Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonämie) möglich
  • Acetazolamid -> Hyperammonämie möglich
  • Quetiapin -> Risiko einer Neutropenie/Leukopenie erhöht

Kontraindikation

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
  • Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifesten schwerwiegenden Leber- und Pankreasfunktionsstörungen
  • Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäuretherapie bei Geschwistern,
  • hepatische Porphyrie
  • Blutgerinnungsstörungen
  • mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase- Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher- Syndrom, sowie bei Kindern im Alter unter 2 Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung besteht  
  • bekannten Störungen des Harnstoffzyklus

Schwangerschaft/Stillzeit

Aufgrund seines hohen teratogenen Potenzials und des Risikos für Entwicklungsstörungen, darf Valproat während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Valproat geht in einer Konzentration zwischen 1 und 10 Prozent des mütterlichen Serumspiegels in die Muttermilch über. Bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Müttern wurden hämatologische Störungen nachgewiesen.

Verkehrstüchtigkeit

Zu Beginn einer Therapie mit Valproat können Schläfrigkeit und/oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermögen verändern, so dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird.

Hinweise

Diabetiker

Da Valproinsäure teilweise zu Ketonkörpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose eine mögliche falsch positive Reaktion eines Tests auf Ketonkörperausscheidung berücksichtigt werden.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Wirkstoff-Informationen

CAS-Nummer:
1069-66-5
Molare Masse:
166.19 g·mol-1
Vaterstoff:
Valproinsäure (CAS 99-66-1)

Autor: Dr. Isabelle Viktoria Maucher (Apothekerin)

Stand: 13.03.2019

Quelle:
  1. Fachinformation Valproat_chrono
  2. Bfarm Risikoinformation
  3. Medizinische Chemie: Targets und Arzneistoffe, Steinhilber, Schubert-Zsilavecz, Roth
     
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