Warfarin

Warfarin ist ein gerinnungshemmender Wirkstoff, der zur Behandlung und Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen angewendet wird. Das Arzneimittel gehört zur Wirkstoffklasse der Antikoagulanzien.

Inhaltsverzeichnis

Anwendung

Warfarin wird angewendet zur:

  • Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Erkrankungen
  • Langzeitbehandlung des Herzinfarktes, wenn ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen gegeben ist


Hinweise

Bei der Reinfarktprophylaxe in der Posthospitalphase ist der Nutzen einer Langzeitantikoagulation besonders sorgfältig gegen das Blutungsrisiko abzuwägen.

Die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin setzt mit einer Latenz von ca. 2 bis 4 Tagen ein. Die Einleitung der Warfarintherapie sollte deshalb mit Heparin überlappend erfolgen. Bis zur Normalisierung der Gerinnungswerte, kann es nach Absetzen der Warfaringabe noch etwa 4 bis 5 Tage dauern.

Pharmakologie

Pharmakodynamik (Wirkung)

Warfarin hemmt die enzymatische Reduktion des Vitamin-K-2, 3-Epoxids zum nativen Vitamin K und dadurch in der Leber die Bildung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X, Protein C und S aus inaktiven Vorstufen (Precursor-Proteine). Sein Target ist der Vitamin-K-Epoxid-Reduktase-Komplex-1 (VKORC1). Die Bezeichnung Vitamin-K-Antagonist ist deshalb eigentlich nicht korrekt.

Vitamin K ist ein essenzieller Kofaktor für die postribosomale Synthese der Blutgerinnungsfaktoren. Der Antikoagulationseffekt beginnt normalerweise innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme. Bis zur maximalen Wirkung können allerdings 72 bis 96 Stunden vergehen. Die Wirkungsdauer einer Einzeldosis von racemischem Warfarin beträgt 2 bis 5 Tage. Antikoagulanzien haben weder einen direkten Einfluss auf einen gebildeten Thrombus, noch können sie durch Ischämie ausgelöste Gewebezerstörungen umkehren.

Pharmakokinetik

Warfarin besteht als Racemat zu gleichen Teilen aus S (–)- und R (+)- Warfarin. Die gerinnungshemmenden Eigenschaften dieser Enantiomere unterscheiden sich hinsichtlich der Pharmakokinetik und Arzneimittelwechselwirkungen. S(–)- Warfarin besitzt eine etwa 2 bis 5fach höhere blutgerinnungshemmende Aktivität als R (+)-Warfarin. Warfarin wird nahezu vollständig im Magen-Darm-Trakt resorbiert und erreicht innerhalb von 4 Stunden seine Maximalkonzentration. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 99 Prozent. Das Verteilungsvolumen liegt bei 0,12 l/kg und entspricht dem des Albumins. Die therapeutische Plasmakonzentration, die aber nicht als zuverlässiger Indikator herangezogen werden kann, liegt zwischen 0,8 und 3,0 mg/l. Plasmakonzentrationen des Ungeborenen entsprechen den mütterlichen Werten. In der Muttermilch wurde kein Warfarin gefunden.
Warfarin wird hauptsächlich durch Metabolismus durch mikrosomale Leberenzyme (Cytochrom P-450) durch Ringhydroxylierung sowie Reduktion der Seitenkette zu den jeweiligen diastereomeren Alkoholen eliminiert. Ein nicht genau definierter Anteil wird, wahrscheinlich in Form von Glukuronsäurekonjugaten, biliär eliminiert und durchläuft einen enterohepatischen Kreislauf.
Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 35 bis 45 Stunden. Die Abbauprodukte sind weitgehend gerinnungsinaktiv. Renal werden nur < 10 Prozent der Dosis unverändert eliminiert. Die hepatische Extraktionsrate und hepatische Clearance (< 5 ml/min) von Warfarin sind gering.

Dosierung

Die Dosierung von Warfarin richtet sich nach der Prothrombinzeit (PT), die als International Normalized Ratio (INR) angegeben wird, oder sollte durch einen gleichwertigen Test überwacht und individuell angepasst werden. Angestrebt wird ein wirksamer Bereich von 2,0 bis 4,0 INR.

Nebenwirkungen

Zu den häufig in klinischen Studien aufgetretenen Nebenwirkungen (≥1/100 bis < 1/10) zählen:

  • Anämie, Hypotonie, Synkope
  • Netzhautblutungen
  • Nasenbluten, Angina pectoris-Syndrom, Brustschmerzen, Atemnot, Bluthusten (Hämoptyse)
  • Blutungen im Gastrointestinaltrakt, Einblutungen in die Darmwand (Antikoagulanzienabdomen), Magenschmerzen einschließlich Krämpfe, rektale Blutungen (Hämatochezie, Meläna), Erbrechen, Übelkeit, Durchfall
  • Mikrohämaturie
  • Ausschlag, Pruritus, Hautblutungen (Ekchymose, Petechien)
  • Hämatome nach Verletzungen
  • Zahnfleischbluten, Kopfschmerzen, Erschöpfung, Asthenie, Schwindel, Ödeme; Gelenk- und Muskelschmerzen durch Einblutungen
     

Wechselwirkungen

Warfarin besitzt umfangreiche Arzneimittelwechselwirkungen, die der jeweiligen Fachinformation entnommen werden können.

Kontraindikation

Zu den Kontraindikationen einer Warfarintherapie zählen:

  • Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Warfarin
  • Mangelnde Compliance (z. B. durch Demenz, Alkoholismus, Psychosen u. a. m.) aufgrund der eine regelmäßige Arzneimitteleinnahme und die Durchfüh rung der erforderlichen Kontrolluntersuchungen nicht gewährleistet werden kann, sollten kein Warfarin erhalten).
  • Bekanntes Krampfleiden oder Zustände, die zu Krampfanfällen führen können
  • Schwangerschaft (Ausnahme: absolute Indikation zur Antikoagulation bei lebens- bedrohlicher Heparinunverträglichkeit).
  • Abortus imminens, Placenta praevia, Eklampsie, Präeklampsie.
  • Wenn die Gefahr einer Blutung größer ist als der zu erwartende klinische Nutzen.
  • Kürzliche oder geplante Untersuchung des Zentralnervensystems, chirurgische Eingriffe am ZNS oder am Auge; große, offene Wunden als Folge traumatischer Untersuchungen bzw. chirurgischer Eingriffe. Nach urologischen Untersuchungen solange Makrohämaturie besteht
  • Bei floriden Ulzera oder anderen lokalen Veränderungen mit erhöhtem Risiko für Blutungen im Magen-Darm-Trakt, in den Harnwegen oder den Atemwegen
  • Bei zerebrovaskulärer Blutung oder Apoplexie; zerebralem Aneurysma und anderen Gefäßmalformationen, Aortendissektion, fortgeschrittener Arteriosklerose, Perikarditis mit und ohne Perikarderguss
  • Bakterielle Endokarditis
  • ZNS-Trauma (Untersuchungen eingeschlossen), Retinopathie mit Blutungsrisiko
  • Bei fixierter und behandlungsrefraktärer arterieller Hypertonie (> 200/105 mmHg)
  • Kavernöse Lungentuberkulose
  • Spinale Punktionen und andere diagnostische oder therapeutische Maßnahmen mit der Möglichkeit unkontrollierbarer Blutungen; rückenmarksnahe Regionalanästhesien

Schwangerschaft/Stillzeit

Das Arzneimittel passiert die Plazentaschranke. Es besteht deshalb die Gefahr lebensbensbedrohlicher fetaler Hämorrhagien und Spontanaborte. Es besteht außerdem ein potenzielles Risiko für kindliche Missbildungen (fetales Warfarin-Syndrom). Neben dem Warfarin-Syndrom sind auch ZNS-Defekte möglich. So sind z.B. mehrere Fälle von Dandy-Walker-Syndrom mit nachgewiesenem oder vermutetem Fehlen des Corpus callosum, Mikroenzephalie und Atrophie des Sehnervs beschrieben.
Die Anwendung von Warfarin ist deshalb in der Schwangerschaft kontraindiziert.
Nur im Fall einer lebensbedrohlichen Heparinunverträglichkeit darf eine Therapie mit Warfarin in der Schwangerschaft nach umfassender und kritischer Nutzen- Risiko-Abwägung erfolgen.

Warfarin geht in nicht wirksamer Form in die Muttermilch über. Gestillte Kinder zeigten keine Veränderungen der Prothrombinzeiten. Effekte an Frühgeborenen sind nicht untersucht worden. Sicherheitshalber sollte dem Säugling in den ersten 4 Wochen Vitamin K verabreicht werden.

Verkehrstüchtigkeit

Die Einnahme von Warfarin hat keinen oder einen zu vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Fahren eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten kann.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Anwendungshinweise

Genetische Polymorphismen

Folgende genetische Polymorphismen sind für die Therapie mit Warfarin relevant:

  • VKORC1 (Vitamin K Epoxid Reductase Complex Subunit 1), an welches Warfarin bindet
  • CYP2C9, durch welches Warfarin verstoffwechselt wird
  • CYP4F2, das die Bioverfügbarkeit von oral eingenommenem Vitamin K beeinflusst

Alternativen

Warfarin gehört zur Wirkstoffklasse der Coumarine. Folgende weitere Vertreter dieser Klasse sind zugelassen:

  • Phenprocoumon (HWZ 6,5 Tage)
  • Acenocoumarol (HWZ 8 bis 11 Stunden)

Die HWZ von Warfarin beträgt 35 bis 45 Stunden.

Zu den indirekten Antikoagulanzien zählt außerdem Heparin, das auch als Alternative in Frage kommen kann.

Direkte Antikoagulanzien sind:

  • Hirudin
  • Apixaban
  • Dabigatran
  • Edoxaban
  • Rivaroxaban

Wirkstoff-Informationen

CAS-Nummer:
81-81-2
Molare Masse:
308.33 g·mol-1
Mittlere Halbwertszeit:
ca. 40.0 H
Q0-Wert:
0.9
Kindstoff(e):
Warfarin natrium (CAS 129-06-6)
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