Antidepressiva

Die Wirkstoffgruppe der Antidepressiva umfasst Verbindungen, die zur Behandlung von Depressionen angewendet werden. Darüber hinaus können die Wirkstoffe auch bei Angst- und Zwangsstörungen, Panikattacken, Schlafstörungen, prämenstruellem Syndrom, Essstörungen und chronischen Schmerzen verwendet werden.

Antidepressiva: Übersicht

Synonyme

Psychopharmaka

Anwendung

Synapse

Das erste klinisch relevante Antidepressivum wurde 1956 zufällig entdeckt. Es handelte sich um das trizyklische Antidepressivum (TZA) Imipramin.1 In Laborstudien wurde dann später gezeigt, dass diese Medikamente die synaptischen Konzentrationen von Serotonin und Noradrenalin erhöhen und so wurde angenommen, dass diese Effekte für ihre antidepressive Wirkung verantwortlich ist. Jahrzehnte später wurde eine Reihe von Antidepressiva entwickelt, die mit wenigen Ausnahmen die Monoamin-Neurotransmission fördern.

Folgende Indikationen sind für Antidepressiva beschrieben:

Wirkung

Ziemlich früh wurde erkannt, dass der Beginn der neurochemischen und therapeutischen Wirkung von Antidepressiva sehr unterschiedliche Zeitskalen aufweist, wobei die Potenzierung der Monoaminfunktion innerhalb von Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels und die klinische Verbesserung der Symptomatik oft Tage bis Wochen in Anspruch nahm. Neue Forschungsansätze versuchen daher die neurobiologischen Prozesse, die dieser Verzögerung zugrunde liegen könnten, direkter zu erfassen, mit der Hoffnung, schnell wirkende Antidepressiva entwickeln zu können.

Neurochemische Theorien

Die Wirklatenz der Antidepressiva führte dazu, dass Forscher die neuroadaptiven Veränderungen untersuchten, die sich in den Tagen und Wochen nach Beginn der Behandlung mit Antidepressiva entwickelten. Die zugrunde liegende Annahme war, dass neurobiologische Anpassungsänderungen, die zeitlich mit dem Einsetzen der therapeutischen Reaktion korrelieren, ein direkteres Target für neue Antidepressiva darstellen.

Neuroplastizitätstheorie

Mit der Aufklärung molekularer und zellulärer Wege, die die neuronale Funktion regulieren, ist die Forschung über Monoamin-Neurotransmitter-Rezeptoren hinaus vorangeschritten und hat sich auf intrazelluläre Signalkaskaden, Genexpression und Proteintranslation als zentrale Faktoren für die Wirkung von Antidepressiva konzentriert. Die Erforschung der Neuroplastizität nimmt hier einen großen Stellenwert ein. Die Neuroplastizität ist ein grundlegender Prozess, der dem Lernen und dem Gedächtnis zugrunde liegt, aber auch die Fähigkeit neuronaler Systeme, Umweltstimuli aufzunehmen und sich an diese anzupassen und dann geeignete Anpassungsreaktionen auf zukünftige verwandte Stimuli zu entwickeln. Es gibt Hinweise darauf, dass die synaptische Plastizität durch chronischen Stress beeinflusst werden kann und Antidepressiva diesen Effekten entgegenwirken und sie umkehren können

Wirkstoffgruppen

Trizyklische Antidepressiva (TZA)

Nach der Entdeckung der antidepressiven Wirkung von TZA, wurde diese Substanzklasse sehr schnell die meist angewendete Arzneistoffklasse zur Behandlung von Depressionen. Bald wurden jedoch weitere Wirkstoffe entwickelt, um selektiver die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme zu inhibieren und so anticholinerge Nebenwirkungen zu reduzieren. TZA blockieren nämlich auch in therapeutischer Dosierung muscarinische Acetylcholin-, Histaminrezeptoren sowie α1-Adrenorezeptoren und führen deshalb zu Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Obstipation, Schlafstörungen und hypotonen Kreislaufstörungen. Schon geringe Überdosierungen können kardiotoxisch wirken und Arrhythmien verursachen.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI)

Nationale und internationale Leitlinien empfehlen deshalb den Einsatz selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) als Erstbehandlung einer Major Depression. Die SSRI wie Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin und Paroxetin wirken nämlich in therapeutischer Dosierung selektiv inhibitorisch auf die Serotonin-Wiederaufnahme.

Selektiven Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer

Andere selektive Monoamin-Wiederaufnahmehemmer sind die selektiven Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) wie z. B. Reboxetin. In einigen Metaanalysen scheint Reboxetin jedoch weniger wirksam als SSRI zu sein, wobei diese Ergebnisse auf seine relativ schlechte Verträglichkeit zurückzuführen sein könnten.

Selektive Noradrenalin-/Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (SNDRI)

Ein weiterer Wirkstoff ist Bupropion, der die Wiederaufnahme von Norepinephrin und Dopamin inhibiert.

Selektive Serotonin-/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI)

Die SNRI wie z. B. Venlafaxin und Duloxetin weisen ein duales Wirkprinzip auf und inhibieren die Rückaufnahme der Neurotransmitter Serotonin und Noradrenalin.

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und Partialagonismus

Neuere Entwicklungen haben zu Arzneimitteln geführt, die die Serotonin-Wiederaufnahme blockieren und gleichzeitig Auswirkungen auf eine Vielzahl von 5-Hydroxytryptamin (5-HT)-Rezeptor-Subtypen haben. Zum Beispiel hat Vilazodon eine partielle Agonistenaktivität am 5-HT1A-Rezeptor, wohingegen Vortioxetin an mehrere andere 5-HT-Rezeptorsubtypen (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT3 und 5-HT7) bindet. Ob diese Arzneimittel jedoch Vorteile gegenüber den SSRI haben, ist nicht vollständig geklärt.  

Noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSA)

Einige Antidepressiva wirken außerdem nicht über eine Blockade der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin. Ein Beispiel hierfür ist die tetrazyklische Verbindung Mirtazapin, das α2-Adrenozeptoren blockiert und dadurch die Freisetzung von Noradrenalin bewirkt. Weiterhin blockiert Mirtazapin, 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren und erhöht so die Noradrenalin- und Dopaminfreisetzung in kortikalen Regionen. Eine ähnliche antagonistische Wirkung an 5-HT2C-Rezeptoren wurde für den Wirkstoff Agomelatin vorgeschlagen. Ob Agomelatin allerdings in klinischen Dosen 5-HT2C-Rezeptoren blockiert ist fraglich.

Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer)

MAO-Hemmer inhibieren die Monoaminoxidase-Enzyme. Man unterscheidet zwischen der Monoaminoxidase-A (MAO-A) und der Monoaminoxidase-B (MAO-B), die Monoamine durch Desaminierung zu den entsprechenden Aldehyden, Ammoniak und Wasserstoffperoxid abbauen. Durch die Inhibition dieser Enzyme wird dann der Abbau von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin gehemmt. Die MAO-Hemmer lassen sich in selektive, nichtselektive sowie reversible oder irreversibele Inhibitoren einteilen.
Beispiele für MAO-Hemmer sind:

Phytopharmaka

Extrakte aus Johanniskraut (Hypericum perforatum) haben sich bei der Behandlung leichter bis mittelschwerer Depressionen in klinischen Studien als wirksam erwiesen. Sinnvoll sei ihr Einsatz vor allem deshalb, da die Hemmschwelle der Patienten gegenüber pflanzlichen Arzneimitteln geringer zu sein scheint als gegenüber synthetischen Wirkstoffen.

Schnellwirkende Antidepressiva

Es konnte gezeigt werden, dass eine Einzeldosis des Anästhetikums Ketamin, ein nicht kompetitiver NMDA-Antagonist (N-Methyl-D-Aspartat), eine schnelle antidepressive Wirkung innerhalb von Stunden hervorruft. Diesen Effekt ruft der Wirkstoff sogar bei Patienten hervor, die nicht auf zwei oder mehr typische Antidepressiva angesprochen haben (z. B. SSRI oder SNRI). Ketamin erzeugt einen paradoxen Anstieg des extrazellulären Glutamats im medialen präfrontalen Kortex und führt zu einer aktivitätsabhängigen Freisetzung von BDNF (brain-derived neurotrophic factor, ein Nervenwachstumsfaktor), was Ursache für die schnelle synaptogene Reaktion sein könnte.
Die aktivitätsabhängige BDNF-Freisetzung unterscheidet Ketamin von den typischen Antidepressiva, die die BDNF-Expression nur langsam steigern, nicht jedoch die BDNF-Freisetzung.

In den USA ist seit März 2019 ein Esketamin-haltiges Nasenspray zur Behandlung einer Major-Depression in Kombination mit einem SSRI oder SNRI zugelassen, wenn die Patienten in einer aktuellen Episode auf mindestens zwei unterschiedliche antidepressive Therapien nicht angesprochen haben.

Autor: Dr. Isabelle Viktoria Maucher (Apothekerin)

Stand: 13.11.2019

Quelle:
  1. Neuropsychopharmacology: Roland Kuhn 1912-2005
  2. The Lancet, Psychiatry: How do antidepressants work? New perspectives for refining future treatment approaches
  3. Steinhilber, Schubert, Zsilavecz, Roth "Medizinische Chemie", 2. Auflage 2010
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