Heparine

Heparine werden zur Prophylaxe und Therapie von thromboembolischen Erkrankungen angewendet. Man unterscheidet hochmolekulare und fraktionierte Heparine.

Synonyme

UFH, unfraktioniertes Heparin, hochmolekulares Heparin, niedermolekulare Heparine, NMH, fraktionierte Heparine, low molecular weight heparins, LMWH

Anwendung

Heparine

Heparine werden zur Prophylaxe und Therapie von venösen und arteriellen thromboembolischen Erkrankungen angewendet:

  • Therapeutische Antikoagulation (Einsatz hoher Dosen), z. B. bei Lungenembolien, tiefen Venenthrombosen
  • Therapie des akuten Koronarsyndroms
  • Thromboseprophylaxe (Einsatz niedriger Dosen).

Im Rahmen der nicht-oralen Antikoagulation nehmen Heparine den wichtigsten Platz ein.

Wirkung

Heparine sind (körpereigene) Glykosaminoglycane, die in die Gerinnungskaskade eingreifen und die Blutgerinnung hemmen. Im menschlichen Organismus kommt Heparin überwiegend in Mastzellen und basophilen Granulozyten vor. Es wird vermutet, dass seine physiologische Funktion in der Erhöhung der Gefäßpermeabilität bei allergischen und entzündlichen Erkrankungen liegt.

Hochmolekulares und fraktioniertes Heparin

Man unterscheidet (hochmolekulares) unfraktioniertes Heparin (UFH) und niedermolekulares (fraktioniertes) Heparin (NMH). UFH wird aus mastzellreichem tierischem Gewebe (vor allem Darmmukosa von Schweinen) gewonnen. NMH werden durch unterschiedliche Verfahren aus UFH gewonnen.

Wirkmechanismus

Heparine binden und aktivieren Antithrombin, einen wichtigen endogenen Inhibitor von Thrombin und Faktor Xa. Durch Heparin kann die inhibierende Wirkung von Antithrombin um das ca. 1000-fache erhöht werden. Für die Komplexbildung mit Antithrombin und dessen Aktivierung ist eine spezifische Pentasaccharidsequenz im Heparin erforderlich. Die nachfolgende Hemmung von Thrombin erfordert neben der Pentasaccharidsequenz eine gewisse Länge der Heparinmoleküle (mindestens 18 Zuckermoleküle), damit das Heparin an die „Exosite-2“ des Thrombins binden kann. Für die Hemmung des Faktors Xa (FXa) ist dagegen keine direkte Bindung des Heparins an FXa erforderlich.

Unterschiede in der Wirkdauer

NMH wirken wie UFH durch Aktivierung von Antithrombin. Im Vergleich zu unfraktioniertem hochmolekularem Heparin ist die antikoagulierende Wirkung der niedermolekularen Heparine jedoch vorhersagbar. NMH haben eine relativ geringe Molekülgröße. Die für die antikoagulatorische Wirksamkeit erforderliche Pentasaccharidsequenz ist nur in ca. 10% der Moleküle der NMH vorhanden. Die kleinen Moleküle haben folglich keine thrombinhemmende Wirkung, sondern sind relativ spezifische Inhibitoren von FXa. Im Gegensatz zu den UFH sind sie durch eine lange Wirkdauer gekennzeichnet.

Je nach Verfahren durch das sie gewonnen wurden, unterscheiden sich die verschiedenen NMH-Präparate in ihrer FXa-Selektivität.

Antithrombin-unabhängige Wirkungen

Darüber hinaus üben Heparine auch Wirkungen aus, die unabhängig von Antithrombin sind. Sie stimulieren die Freisetzung von Faktoren aus Endothelzellen, die zur antikoagulatorischen Wirkung beitragen können. Über eine Freisetzung der Lipoproteinlipase aus Endothelzellen reduzieren sie die Triglyzeridkonzentration im Plasma. Außerdem binden sie bestimmte Wachstumsfaktoren und blockieren so die Proliferation verschiedener Zellen. Durch Hemmung der Osteoblastenfunktion wird so z. B. die Entstehung einer Osteoporose begünstigt.

Bei Überdosierungen und lebensbedrohlichen Blutungen kann Protamin als Antidot gegeben werden (1 mg neutralisiert 100 IE Heparin).

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von UFH und von NMH sind in etwa die gleichen, aber die Häufigkeit des Auftretens ist bei den NMH geringer.

  • erhöhtes Blutungsrisiko (dosisabhängig)
  • Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT II)
  • Osteoporose (insbesondere bei hochdosierter Dauertherapie)
  • Erhöhung der Transaminasen
  • Hyperaldosteronismus (kann aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen z. B. mit ACE-Hemmern oder bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu einer Hyperkaliämie führen)
  • Lokale Gewebereaktionen an der Injektionsstelle.

Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung folgender Medikamente bzw. Vertretern der genannten Wirkstoffgruppen kommt es zu einer verstärkten Wirkung:

Eine Verminderung der Wirkung tritt ein bei gleichzeitiger Anwendung von:

Heparin verstärkt die Wirkung von Propranolol durch dessen Verdrängung aus der Plasmaeiweißbindung.

Kontraindikation

In folgenden Fällen ist die Anwendung von Heparinen kontraindiziert:

  • Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff
  • Erhöhte Blutungsneigung
  • Gefäß-/Organläsionen
  • Akute infektiöse Endokarditis.

Alternativen

Beim Auftreten einer HIT-II müssen Heparine sofort abgesetzt werden und können alternativ z. B. durch folgende Wirkstoffe ersetzt werden:

  • Danaparoid (von Tieren stammende Mischung niedermolekularer, sulfatierter Glykosaminoglycane)
  • Argatroban (synthetisch hergestellter direkter Thrombinaktivator).

Wirkstoffe

Zu den Heparinen gehören:

(A)    Unfraktioniertes (hochmolekulares) Heparin (UFH)

  • Heterogenes Gemisch polyanionischer Mucopolysaccharide unterschiedlicher Länge mit einem Molekulargewicht zwischen 5000-30000 Dalton

(B)    Niedermolekulare Heparine

Hinweise

Bei Therapie mit UFH ist eine wöchentliche Überwachung des Blutbildes und Bestimmung der Thromboplastinzeit während der gesamten Therapiedauer notwendig, um eine eventuell auftretende lebensbedrohliche HIT II frühzeitig zu erkennen.

Im Vergleich zu UFH sind die NMH besser steuerbar und besitzen eine bessere Bioverfügbarkeit sowie längere Wirkdauer. Nebenwirkungen treten seltener auf.

Autor: Dr. Daniela Leopoldt (Pharmazeutin)

Stand: 10.01.2019

Quelle:
  1. Aktories K. et al., Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 2017, 12. Auflage
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