Vitamin-K-Antagonisten

Vitamin-K-Antagonisten werden zur Langzeitkoagulation eingesetzt, um thromboembolischen Erkrankungen, etwa Venenthrombosen und Lungenembolien, vorzubeugen.

Synonyme

Cumarin-Derivate, Cumarine, Vitamin-K-Reduktase-Hemmer

Anwendung

Blutplättchen

Vitamin-K-Antagonisten werden zur Langzeitkoagulation eingesetzt, um thromboembolischen Erkrankungen vorzubeugen. Dazu zählen:

Ziel der Therapie ist es, die Gerinnungsfähigkeit des Blutes langfristig herabzusetzen und so Thrombosen entgegenzuwirken.

Wirkung

Wirkstoffe dieser Gruppe greifen in den Vitamin-K-Stoffwechsel ein, indem sie die beiden Enzyme Vitamin-K-Epoxid-Reduktase und die Vitamin-K-Chinon-Reduktase hemmen. Vitamin K wird benötigt, um die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X sowie das Protein C an ihren Glutamatresten zu gamma-carboxylieren. Erst dann werden diese Faktoren aktiviert und können mit Ca2+ interagieren, ein notwendiger Schritt, um die sekundäre Hämostase zu durchlaufen.

Werden beide Enzyme nun durch Vitamin-K-Antagonisten gehemmt, kann Vitamin K nicht mehr zu seiner aktiven Form reduziert werden. Der Vitamin-K-Epoxid-Spiegel steigt, ebenso der Spiegel unvollständiger Vorstufen der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X sowie Protein C. Dadurch wird die sekundäre Hämostase unterbrochen.

Nebenwirkungen

Vitamin-K-Antagonisten haben lange Plasmahalbwertszeiten (Warfarin 40 Stunden, Phenprocoumon 6 Tage) und Wirkdauern (Warfarin 2 – 6 Tage, Phenprocoumon 6 – 10 Tage) sowie einen sehr stark ausgeprägten antikoagulatorischen Effekt. Bei INR-Werten ab 5 ist daher mit einem exponentiell steigenden Blutungsrisiko zu rechnen, das vor allem den Magen-Darm-Trakt, die Harnwege und intrakranielle Bereiche betrifft. Bei leichten Blutungen reicht es zumeist, die Vitamin-K-Antagonisten für zwei bis drei Tage abzusetzen. Bei bedrohlichen Blutungen ist eine Gabe von Vitamin K notwendig. Der Erfolg tritt jedoch erst nach mehreren Stunden ein, da die Gerinnungsfaktoren vom Körper nachgebildet werden müssen. Bei lebensbedrohlichen Blutungen wird deshalb empfohlen, Gerinnungsfaktoren zu substituieren.
Selten können, besonders innerhalb der ersten Therapietage, auch Nekrosen der Haut und des Unterhautfettgewebes auftreten, sogenannte Cumarinnekrosen. Auslöser dieser Nekrosen sind vermutlich Thrombosen in Kapillaren oder Venolen. Vorrangig betroffen sind Bauch, Mammae, Gesäß und Oberschenkel, erkennbar an ersten schmerzhaften Hautrötungen.

Ebenfalls selten kann das Phänomen des „purple toes“ auftreten. Dabei kommt es zu brennenden Schmerzen in den Großzehen, während sie sich gleichzeitig verfärben. Als Ursache werden auch hier Mikroembolisationen vermutet.

Weitere unerwünschte Wirkungen sind passager erhöhte Transaminasewerte, Verdauungsstörungen, Hautausschläge, Juckreiz, Hautentzündungen und Haarausfall (reversibel). In seltenen Fällen treten Leberfunktionsstörungen auf.

Wechselwirkungen

Zu Wechselwirkungen kann es vor allem mit Medikamenten kommen, die wie Vitamin-K-Antagonisten über Cytochrom-c-Oxidasen wie CYP3A4 abgebaut werden. Dazu zählen unter anderem Amiodaron, Erythromycin, Cimetidin, Statine und Metronidazol, die die Bioverfügbarkeit von Cumarinderivaten durch verminderte hepatische Metabolisierung verstärken können.

Besondere Vorsicht ist auch bei Wirkstoffen geboten, die das Enzym CYP3A4 induzieren, wie unter anderem Barbiturate, Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Alkohol, Griseovulvin und Johanniskrautpräparate. Dadurch kann es zu einer verminderten Wirksamkeit der Vitamin-K-Antagonisten kommen. Einen ähnlichen Effekt zeigt auch Colestyramin, das verhindert, dass oral applizierte Vitamin-K-Antagonisten vollständig resorbiert werden können. Zusätzlich kann eine Vitamin-K-reiche Ernährung wie mit Kohl, Petersilie, Zimt  oder Spinat negativ auf die Vitamin-K-Antagonisten-Therapie einwirken.

Weitere mögliche Wechselwirkungen sind 2017 zwischen Vitamin-K-Antagonisten mit dem Wirkstoff Phenprocoumon und dem Opiod Tilidin berichtet worden. Aktuelle Studien liegen derzeit noch nicht vor.

Kontraindikation

In folgenden Fällen ist die Anwendung von Vitamin-K-Antagonisten kontraindiziert:

  • erhöhtes Blutungsrisiko
  • Schwangerschaften, vor allem 6. - 12. Schwangerschaftswoche
  • hereditärer Protein-C-Mangel
  • Lebererkrankungen
  • eingeschränkte Nierenfunktion
  • Thrombozytopenie
  • akuter Schlaganfall
  • Endokarditis
  • Perikarditis
  • Vaskuläre Deformationen
  • Geschwüre im Verdauungstrakt
  • Augenoperationen
  • Retinopathie
  • Arteriosklerose
  • Lungentuberkulose
  • Anfallsleiden
  • chronischer Alkoholismus
  • offene Wunden.

Alternativen

Als Alternativen zur Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten stehen folgende Substanzen bzw. Substanzklassen zur Verfügung:

  • Antithrombin-III-Aktivatoren wie Heparine (Kurzzeittherapie) oder synthetische Pentasaccharide
  • Thrombin-Inhibitoren wie Hirudine, Agratroban oder Dagibatranetexilat (NOAKs)
  • Direkte Faktor Xa-Inhibitoren wie Rivaroxaban, Apixaban oder Edoxaban (NOAKs).

Wirkstoffe

Folgende Wirkstoffe gehören zu den Vitamin-K-Antagonisten:

Hinweise

Vitamin-K-Antagonisten können nur verhindern, dass die aktive Form von Vitamin K gebildet wird, deshalb tritt ihre Wirkung erst nach einigen Tagen ein. Der Wirkungseintritt ist vor allem von der Halbwertszeit von Faktor II (> 50 Stunden) abhängig. In den ersten Tagen wird deshalb eine zusätzliche Heparinisierung empfohlen. Zielwert der Antikoagulation sollten – in Abhängigkeit von der Indikation – INR-Werte von 2,0 bis 4,0 sein.

Bei einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon sollte eine ausführliche Patientenschulung vorab erfolgen. Eine gute Compliance der Patienten ist nötig, um eine erfolgreiche Antikoagulation zu erreichen.

Autor: Sonja Klein (Medizinjournalistin)

Stand: 07.01.2019

Quelle:
  1. Freissmuth M, Offermanns S, Böhm S. Pharmakologie und Toxikologie. 2., aktualisierte und erweiterte Auflage. Heidelberg: Springer-Verlag, 2016: 452-465.
     
  2. Aktories K, Förstermann U, Hofmann F, Starke K. Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 12. Auflage. München: Elsevier, 2017, 470-483.
     
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